当中最成功的西班牙殖民者领袖，可能是荷南?科尔蒂斯。他带领一支小军队，并同时有大约二十万名美洲原住民的支持，于1519至21年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，佛朗西斯科?皮萨罗征服印加帝国，后来更成为秘鲁总督，可说是同等重要。征服墨西哥后，黄金城市的传言引起更多远征活动，不过很多都空手而回；即使找到城市的人，都发觉所得的比预期少得多。其实，矿场成立后，美洲殖民地才开始为王室带来大部分收益，例如波托西矿场。
1521年，法国国王弗朗索瓦一世发觉其国被哈布斯堡领土包围，于是攻击西班牙在意大利的属地，再次引起两国的冲突。法国遭遇灾难性败绩，先后在比克卡会战、帕维亚会战和兰德里亚诺战役受挫。结果，弗朗索瓦退出战争，再次放弃米兰予西班牙。
而这，也正是西班牙帝国的全盛时期，可以说他在很多地方都要比不列颠帝国的影响要大的多，他们也更是从成立之初就一直深陷战争的泥泽，不过这也照成了西班牙人英勇善战的名号，虽然这在其后的数百年衰败期之中，导致了他们的国力空前低落和战斗意志的薄弱，但是身为当时欧洲最为强大的帝国，西班牙帝国，依然是一个雄霸整个欧洲甚至于整个南美的巨人！
不过，就如同任何一个帝国一样，西班牙帝国也终于迎来了它的衰亡！
奥利瓦雷斯（西班牙国君）在位时期的时间并不够用。他理解到西班牙需要改革，改革需要和平。然而，他仍然把“摧毁尼德兰联省共和国”（荷兰人）列为首要之事，他认为荷兰的财富就是反对哈布斯堡王朝统治的根源：荷兰银行家资助塞维利亚的东印度群岛商人，世界上荷兰的企业家和殖民地开拓者都在侵蚀著西班牙人和葡萄牙人霸权的基础。
正当安布罗西奥?斯皮诺拉和西班牙军集中进攻尼德兰，战争似乎对西班牙有利。可是，卡斯蒂利亚王国的经济却在1627年崩溃。西班牙人一直在把其货币贬值，以至物价飞涨，正如数年前在奥地利一样。直到1631年，卡斯蒂利亚部分地区透过实物交易来解决货币危机。这时，政府无法从农民阶层抽取任何有意义的税金，只好依赖从殖民地所得的收入。在德意志的西班牙军队更在该地“自负盈亏”。
奥利瓦雷斯曾经支持某些税制改革在战后实行，但是因另一场令西班牙尴尬、在意大利发生的战争而被谴责。在二十年的停战期间，荷兰人重视发展其愈来愈强大的海军，成功破坏西班牙的海上贸易，那西班牙在经济崩溃后所全盘依赖的事业。
此时西班牙与尼德兰在许多地方展开竞争，例如1629年，西班牙在尼德兰占领台湾南部之后不久也占领台湾北部，不过16年后在又尼德兰的攻击下彻出。
西班牙的军事资源完全投放在欧洲各处以至海上，用来保护海上贸易和防范荷兰人的战舰。帝国中葡萄牙的部分，其航运被袭击，其贸易站和领土被攻击，受害尤甚。
1628年，尼德兰船长皮特?彼得松?海因捕获西班牙宝藏船。西班牙经济严重衰退，尼德兰的却蒸蒸日上。西班牙发现她不能应付日益增长的海军之威胁，不单是尼德兰，还有法国和英格兰。但这时候，他们在地中海仍然有强大的海军实力，抵抗奥斯曼海军和***海盗。
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